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肠胃清逆转结直肠癌耐药的研究
发布日期:2012年12月25日

  所属学科为中医肿瘤科类
该项目首先从临床角度证实以健脾解毒原则组方的肠胃清对晚期结直肠癌患者化疗效果的影响,结果提示肠胃清对晚期结直肠癌FOLFOX4方案化疗有增加近期疗效、提高生活质量、延长生存期,减少不良反应的作用。
    基于以上临床疗效,以结肠癌耐药细胞HCT8/V为研究工具,研究表明,该方可逆转HCT8/V的多药耐药,提高细胞内长春新碱(VCR)浓度。随着药物血清浓度的增加,耐药细胞株的细胞核中YB-1减少,YB-1与多药耐药基因mdr1启动子的结合活性减弱,mdr1基因启动子荧光素酶活性下降,mdr1 mRNA、P-糖蛋白(P-gp)表达减少。体内实验研究表明,大剂量肠胃清联合VCR的肿瘤抑制率达69.62%,是单用VCR组的4.34倍。
因肠胃清对顺铂逆转指数最高,接着以结肠癌细胞HCT116建立原位移植瘤模型,观察肠胃清对草酸铂(L-OHP)的治疗效果的影响,结果提示肠胃清可延缓或部分逆转移植瘤对L-OHP的耐药性,提高L-OHP的疗效,其增效作用可能与上调hCTR1的mRNA及蛋白表达、下调ATP7A和ATP7B的mRNA及蛋白表达有关。
国内目前尚无商业用结肠癌L-OHP耐药细胞株,我们通过逐步增加药物浓度诱导建立耐药细胞株,鉴定其生物学特征。体内实验证明肠胃清对HCT116及HCT116/L-OHP的异位移植瘤的生长均有增效作用。我们从DNA损伤切除修复、细胞铜稳态调节机制等途径研究肠胃清逆转L-OHP耐药的内在机制,结果提示:肠胃清可减少细胞XRCC1、XRCC2、XPF、ERCC1蛋白表达,增加 AP位点,提高细胞内L-OHP、Pt-DNA加合物含量,增加细胞对药物的摄入,抑制药物的排出,对药物转运相关蛋白有调节作用。

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