硬皮病(scleroderma)是一种临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚或纤维化为特征，存在结缔组织的异常增生的全身性自身免疫性疾病。其不仅在皮肤真皮层内增生造成皮肤肿胀，继而会出现变厚变硬，严重者最终萎缩，还可累及血管、心、肺、肾和消化道等多器官，但病因尚不清楚。本病临床主要表现为皮肤顽厚坚硬，指趾青紫溃疡，心肺脾肾纤维硬化导致脏器功能失调，呈慢性进行性发展，治疗不当，轻者毁容、致残，重者危及生命，属慢性、难治性疾病。

硬皮病，在中医学属“痹证”。中医学虽无“硬皮病”之称，但两千多年前《黄帝内经》所描述皮痹和其相似。《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……以秋遇此者皮痹……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”《素问·皮部论》曰：“邪客于皮则腠理开，开则邪入客于络脉，络脉满则注于经脉，经脉满则入舍于腑脏也。”隋代《诸病源候论·风湿痹候》曰：“风湿痹之状，或皮肤顽厚。”这些古代文献中指出了硬皮病的好发季节、症状表现及病因病机转化，逐渐发展，由表及里，侵犯内脏。肺主皮毛，因此皮痹病情进展最常影响到肺，这也和硬皮病现代认识相符合。硬皮病其证候和“皮痹”相似，但其常伴有“脉痹”、“肌痹”、“五脏痹”，故称“皮痹病”为妥。

按累及范围可分为局灶性硬皮病（1ocalized scleroderma）和系统性硬皮病（systemic scleroderma）。过去把局灶性硬皮病称为局限性硬皮病，为了避免和局限型系统性硬皮病混淆，本科普词条均称为局灶性硬皮病。局灶性硬皮病的病变主要在皮肤，也可累及皮下脂肪、神经等，无内脏损害，一般预后较好。局灶性硬皮病可分为点滴状硬斑病、斑块状硬斑病、线状硬斑病、瘢痕性硬斑病、大疱性硬斑病、深部硬斑病、泛发性硬斑病、致残性硬斑病等。而系统性硬皮病患者表现为广泛的皮肤硬化，并可有多个内脏损害，一般病情较严重。根据皮肤受累情况，系统性硬皮病又可分为弥漫型、局限型、无皮肤硬化型、硬皮病重叠综合征四种亚型。

系统性硬皮病患者表现为广泛的皮肤硬化，并可有多个内脏损害，一般病情较严重。系统性硬皮病的发病常很隐匿，90%的患者以雷诺现象为首发症状。皮肤病变一般先从手指及面部出现，然后向躯干蔓延，并可以累及消化系统、肺脏、心脏、肾脏、神经系统、骨骼肌肉和关节等。食管损害是系统性硬皮病最常见的内脏损伤，食管下段功能失调引起吞咽困难，括约肌受损发生反流性食管炎，久之则引起狭窄。在肺脏方面，系统性硬皮病主要会导致肺间质纤维化、肺动脉高压；在心脏方面，可以导致心脏扩大、心力衰竭、心率失常、心包纤维化、心包积液，严重者发生心包填塞；在肾脏方面，一般表现为轻度或间歇性蛋白尿，较少伴有红细胞或白细胞，70%的蛋白尿患者最终会出现高血压、肾功能衰竭。系统性硬皮病还会有三叉神经痛、肌痛、肌无力及肌萎缩、关节疼痛、关节挛缩及活动受限等神经系统、骨骼肌肉和关节损害。

局限型系统性硬皮病是系统性硬皮病的一种，以局限性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病。本病限于远端肢体和面部的对称性皮肤损害，较迟出现内脏损害（包括肺动脉高压和胆汁性肝硬化等），部分患者以皮肤毛细血管扩张和皮下钙质沉着为突出表现（CREST综合征）。作为一种自身免疫病，其往往伴抗核抗体、抗着丝点抗体、抗Scl-70等自身抗体阳性，本病女性多见，预后较好，但应注意并发肺动脉高压及肢端溃疡。

局限型系统性硬皮病初期最多见的临床表现是雷诺现象和肢端（主要是肘或膝的远端）、面部及颈部皮肤肿胀，逐渐增厚硬化，累及内脏会出现胃烧灼感和吞咽困难等胃肠道功能紊乱的表现，或肺间质纤维化、胸闷气短、咳嗽等呼吸系统受累的表现。此外，心脏、肾脏、关节、骨骼、肌肉等均可受累。

弥漫型系统性硬皮病是系统性硬皮病的一种，以弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病。皮肤病变累及全身，包括四肢近端以及躯干，皮肤病变进展迅速，早期可出现内脏损害。作为一种自身免疫病，其往往伴抗核抗体、抗着丝点抗体、抗Scl-70等自身抗体阳性，本病女性多见，发病率约为男性的4倍，儿童相对少见。此型预后相对较差。

弥漫型系统性硬皮病最多见的初期临床表现是雷诺现象和肢端、面部及颈部肿胀，皮肤逐渐增厚硬化，继而硬化弥漫至躯干部。而胃肠道功能紊乱（胃烧灼感和吞咽困难）和呼吸系统症状等也可为本病的首发表现之一。在首发症状出现后，由于皮肤增厚且与其下关节紧贴，致使关节挛缩和功能受限。部分患者可以出现关节炎症、侵袭性关节病变、关节间隙狭窄和关节面骨硬化等。此外，心脏、肾脏也均可受累。

在系统性硬皮病有一个特殊的亚型叫CREST综合征，它的名字来源于疾病的五个典型临床表现的英文首字母组合而成，即钙质沉积（calcinosis，C）、雷诺现象（raynaud phenomenon，R），食管功能障碍（esophageal dysfunction，E）、指 (趾)硬化（sclerodactyly，S）及毛细血管扩张（telangiectasia，T）。该亚型常出现在局限型系统性硬皮病，弥漫型系统性硬皮病中也可出现。

C主要是在皮肤的钙沉着，R是指两手出现动脉痉挛、缺血性症状，E表现为食道运动障碍、食道硬化、收缩力和蠕动减弱，S为肢端硬化，T为毛细血管扩张，多发生在面部、胸部等处。CREST综合征常常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性，其内脏受累少，病情轻，进展慢，病程长，预后相对好。

无皮肤硬化型的硬皮病（sine scleroderma），有报道在系统性硬皮病患者中仅占<5%，是“罕见病中的罕见病”。无皮肤硬化型的硬皮病具体定义为：缺乏典型皮肤病变，但有雷诺现象、系统性硬皮病特征性的内脏表现和血清学异常的系统性硬皮病患者。目前其分类标准如下：（1）雷诺现象或相应的周围血管特征（指尖凹陷疤痕或溃疡；坏疽，甲襞毛细血管异常）；（2）抗核抗体（ANA）阳性，典型的核仁或斑点免疫荧光模式；（3）至少符合下列条件之一：间质性肺病、无间质性肺病的原发性肺动脉高压、食道运动障碍、心脏受累、硬皮病肾危象的肾衰竭；（4）没有其他确定的结缔组织疾病或其他疾病作为上述原因。

有些患者皮肤症状较轻，或曾在早期有皮肤累及后期症状不典型，再结合皮肤病理检查，实际上无皮肤硬化的硬皮病几乎不存在。

局灶性硬皮病是一种以局限性皮肤肿胀，逐渐发生硬化萎缩为特点的疾病，好发于头皮、前额、腰腹部和四肢等。根据皮损形态不同，分为硬斑病、带状硬皮病和点滴状硬皮病等。其中，硬斑病可见一片或几片损害，可发生在任何部位，但以胸背为常见，其次为四肢和面颈部。病变初期呈圆形、椭圆或不规则水肿性斑片，呈淡红色或紫红色，以后逐渐扩大，中央部位逐渐变成淡黄或呈象牙色，表面干燥具有蜡样光泽。带状硬皮病，主要发生在儿童和青年，女性比男性多3倍，皮损常沿肋间分布，其导致的肌肉萎缩可造成两侧肢体长度有差别而跋行，若发生在额颞部，靠近正中线偏向一侧，向头皮延伸如刀砍状。点滴状硬皮病，多发生于颈、胸、肩、背等处，为绿豆、黄豆至五分硬币大，集簇性或线状排列。

局灶性硬皮病可以和系统性硬皮病重叠，但该情况极少见，不能认为是局灶性硬皮病发展为系统性硬皮病。

点滴状硬斑病（guttate morphea）是局灶性硬皮病一个亚型，多发生于上胸、颈、肩、臀或股部，其基本皮损呈点滴状，损害为黄豆至五分硬币大小，白色或象牙色的集簇性或线状排列的斑点或圆形，有时稍有凹陷。病变活动时，周围有暗红色晕。早期质地硬，后期质地可变软或有“羊皮纸”感觉。病变发展很慢，向四周扩展而相互融合或持续不变，某些皮损可消退，局部残留轻度萎缩的色素沉着。

斑块状硬斑病(plaque morphea）是局灶性硬皮病一个亚型，临床常见。最常发生于腹、背、颈、四肢、面部。初期呈圆或不规则淡红色或紫红色水肿性斑片，经数周或数月后扩大，直径可达1-10cm或更大，呈淡黄或象牙色。表面干燥平滑，具蜡样光泽，周围有轻度紫红色晕，触之有皮革样硬度，有时伴毛细血管扩张。病变皮肤可有毛发脱落，影响排汗功能，后期可见硬度减轻、渐渐萎缩、中央色素脱失，可侵及真皮及浅表皮下，但仍可移动。皮损的数目和部位不一，多数患者只有一个或几个损害，有时呈对称性，皮损在头皮时可引起硬化萎缩性斑状脱发。

线状硬斑病（linear morphea）是局灶性硬皮病一个亚型，病变面积较宽者也可称为带状硬斑病，皮肤硬化常沿肋间神经或一侧肢体呈带状分布，也可发生于前额近正中部向头皮延伸呈刀砍形，局部皮损显著凹陷，常常开始就形成萎缩性，皮肤菲薄，程度不等的贴着于骨面上。额部带状硬斑病大多单独出现，某些病例可合并颜面偏侧萎缩。带状损害常累及浅部及深部皮下层，如皮下脂肪、肌肉和筋膜，最终硬化固定于下方的组织，常引起严重的畸形。在肘、腕、指等关节面损害时，可使关节活动受限并发生肢体张弓状挛缩和爪状手。

瘢痕状硬斑病（keloid morphea）是局灶性硬皮病一个亚型，顾名思义，它的皮肤损害就像“瘢痕”，皮肤局部可以见到瘢痕性斑块。这种类型的硬皮病，在临床上也很少见，多数患者需要做皮肤组织局部活检并进行病理诊断才能明确，其病理可以见到基底层色素增多，真皮全层胶原纤维增多、增粗、致密，血管周围少量炎性细胞浸润。

大疱性硬斑病(bullous morphea) 是局灶性硬皮病一个亚型，临床罕见，约占硬斑病患者总数的7.5%左右，以硬化斑皮损上出现水疱、血疱或糜烂为特征。目前认为硬斑病皮损出现水疱的原因最可能是淋巴管阻塞和继发性淋巴管扩张，这也是大疱性硬斑病多发于下肢的原因。另外，大疱性硬斑病出现大疱的机制还可能与局部感染、局部创伤或免疫介导的表皮与真皮连接损伤等有关。大疱性硬斑病一般先出现的硬化斑上发生水疱，且无特殊接触刺激病史，组织病理学表现为表皮角化过度，表皮下大疱形成，真皮淋巴管可见扩张、塌陷或狭窄，真皮细胞可出现玻璃样变性。

深部硬斑病（deep morphea）是局灶性硬皮病一个亚型，在临床上比较少见，主要影响深层皮肤，比如皮下脂肪组织、筋膜和下层肌肉等等，通常对称分布在四肢。在炎症急性期，其皮肤病例改变为血管周围、真皮间质和皮下组织间隔出现淋巴细胞、浆细胞，有时出现嗜酸性粒细胞；在硬化期，局部炎症细胞则很少出现。也可见到表皮角化过度，基底层色素增多，真皮全层胶原纤维增多、增粗、致密，毛囊附属器周围慢性炎性细胞浸润，皮下脂肪间硬化明显，胶原纤维增多。

泛发性硬斑病（generalized morphea）是局灶性硬皮病一个亚型，一般常合并点滴状、线状或斑块状等类型的皮肤损害，临床上部分或全部同时存在，分布于全身各个部位，损害常常融合。其特点为病变面积容易扩大，皮损数目多，硬化面积大，分布广泛。部分泛发性硬斑病病变不仅累及真皮层，还累及脂肪组织、肌肉，甚至骨骼。泛发性硬斑病的病理改变与疾病阶段和累及的深度有关，主要病理变化在真皮胶原纤维和小血管。在临床上一般分为红斑期、肿胀期及硬化期。晚期表现为表皮萎缩，附属器消失，严重者肌肉及筋膜也可受累。

致残性硬斑病（disabing morphea）是局灶性硬皮病一个亚型，发病人群以儿童为主，发病年龄自1-14岁，多见于女孩。本病皮损好发于四肢，后逐渐蔓延至躯干，病变可累及真皮、皮下组织、筋膜、肌肉及骨骼。随着病情进展，皮肤广泛受累，手、足、肘和膝呈屈曲挛缩，关节活动受限，导致严重的关节挛缩而形成残疾，患者可有硬化性苔藓样皮损，身体其它部位可有典型硬斑病表现。本病皮损组织病理特征为胶原纤维致密或透明，胶原沉积在真皮及脂膜，可深达筋膜，淋巴细胞中度浸润，表皮萎缩不明显。肌肉及筋膜活检为本病诊断的金标准，以筋膜发生弥漫性肿胀硬化为特征，深筋膜增厚，可见大量炎性细胞浸润，偶见嗜酸性粒细胞。

刀砍状硬斑病（En Coup de Sabre，ECDS）是线状硬斑病一个特殊类型，特指发生在额头部线状硬斑病。此病常首发于10岁以前的儿童，部分跟外伤有关，疾病呈缓慢、渐进性发展。其临床表现主要为在前额及前额头皮出现典型的单侧线状或曲线状斑块，皮损常沿周围神经支配区分布，发生在额部的皮损呈纵向分布，外观似刀砍伤，故形象的称为刀砍状硬皮病、刀砍状硬斑病、军刀痕。

进行性面偏侧萎缩症（progressive hemifacial atrophy，PHA），又被称为Pary-Romberg综合征（PRS），是一种罕见、缓慢进展的散发性疾病，是线状硬斑病的一个特殊类型。该病以单侧面部进行性萎缩为特征，其在儿童和青年多发，女性多于男性。进行性面偏侧萎缩症的特征性临床表现是缓慢进行性的单侧面部萎缩，主要累及皮肤和皮下软组织，也可累及深部肌肉、骨和软骨。除了特征性的面部表现，也可出现全身系统受累表现，包括神经、皮肤、心脏、内分泌、感染和颌面部疾病。其中，神经系统和眼部组织受累较多见。最常见的神经系统表现是癫痫和头痛，也可表现为三叉神经痛。眼部症状主要是由于眼球和眼周软组织、骨和软骨受累所致，可出现轻度视力下降，严重时可失明。眼周疾病临床表现包括眼球内陷、眼睑和眼眶改变等。

基于已发表的全球范围内关于硬皮病的患病率与发病率的研究统计，硬皮病的患病率约为每10万人中17.6-23人不等，在三项亚洲进行的研究中，汇总的患病率估计为每10万人年6.8（95% CI 5.7, 8.1）。硬皮病的发病率约为每10万人年1.4-5.6人不等;其中有二项亚洲研究发现，发病率约为每10万人年0.9（95% CI 0.7, 1.3）。这个患病率和发病率的估值存在一定的差异，包括一定地区差异和明确性别差异；且因为统计方法的不同，建议谨慎比较。

现有研究表明硬皮病患者中男性的综合患病率为每10万人中有6.0人（95%CI为4.8人-7.5人），女性为每10万人中有28.0人（95%CI为23.1人-33.9人），硬皮病在女性患者中的流行率和发病率更高，女性的综合发病率和流行率约为男性的五倍左右，其原因可能与激素水平、孕产经历等有关，但单独女性发病率高的具体原因尚不明确。

关于硬皮病发病与种族/民族的关系，现有的记录关注度严重不足。在评估纳入研究的硬皮病随机对照试验(RCTs)中参与者的民族/种族的报告研究中，白人患者占多数（79%），其次是亚裔（7%）和非裔（6%）。但临床研究的多少除外与疾病发病率相关以外，与当地的经济水平、医疗发展水平及疾病的重视程度等密切相关。

各个年龄阶段均可发病，现有的文献对硬皮病发病和年龄的关系研究较少。2012年日本的一项研究将小于等于15岁的患者归类为 \"儿童发病 \"的硬皮病，16-77岁的成年患者根据发病年龄被分为三组（16至33岁，年轻发病）；（34至64岁，正常年龄发病）；（65岁以上，晚期发病）。研究结果提示系统性硬皮病患者中儿童发病患者占3.3%，年轻发病患者占10.3%，正常年龄发病患者占75.7%，晚期发病患者占10.6%。其中，以34至64岁患者最为多见。

也有研究提示患者的平均年龄为40岁左右。但中国患者中的具体数据仍待进一步的明确。

目前尚无明确硬皮病发病与地域和气候的相关性研究。从已有的临床研究中分析，欧洲来源的临床研究最多，其次为北美洲、南美洲、大洋洲、亚洲和非洲，可能具有一定的地域倾向性。但临床研究的多少除外与疾病发病率相关以外，与当地的经济水平、医疗发展水平及疾病的重视程度等密切相关。在气候方面，有研究提示天气寒冷地区硬皮病患者血管病变导致的指端溃疡程度较重，但与硬皮病发病率之间的关系目前尚无明确结论。

硬皮病的病因目前仍不明确，可能存在遗传因素、环境因素、感染因素、药物因素、女性激素、细胞及体液免疫异常等因素作用下，成纤维细胞合成并分泌胶原增加，导致皮肤和内脏的纤维化。其中遗传因素家族史是疾病最强的已知危险因素，化学物质（尤其是二氧化硅暴露）或病毒感染是影响疾病易感性的环境因素。

目前已知容易诱发硬皮病的化学物质主要有硅尘、二氧化硅、环氧树脂、生物源性氨基酸，以及长期暴露于甲苯、二甲苯、甲醛、三氯乙烯和聚氯乙烯等有机溶剂环境中的人群患病危险性增高。

目前已知容易诱发硬皮病的药物主要有博来霉素、喷他佐辛、紫杉醇、秋水仙碱、可卡因等。

正常情况下外伤不会导致硬皮病。但如果患者存在家族史异常或免疫功能异常的背景下，外伤可能会成为导致硬皮病启动及发展的重要诱因。临床观察发现发生在额头部局灶性硬皮病（军刀痕）与磕碰外伤似乎存在较多关联。同时，如果硬皮病患者发生了外伤，则会出现伤口愈合困难甚至严重感染的不良预后。

不少硬皮病患者发病前有咽峡炎、扁桃体炎、肺炎等感染诱因；近年来提出布氏疏螺旋体、巨细胞病毒、人类疱疹病毒和细小病毒B19等感染与硬皮病发病有关。在美国，也有医生会将蜱传播病和硬皮病直接联系起来，也有一些研究表明莱姆病可能是易感人群发生硬皮病的潜在诱因，但目前还不能明确感染与硬皮病发病的确切联系。

遗传因素是硬皮病最强的已知危险因素。依据目前的文献报道，大多数已确定的可解释硬皮病发病倾向的基因也与其他自身免疫性疾病有关（即所谓的“共享自身免疫”）。然而，迄今为止，HLA位点DRB1*1104、DQA1*0501和DQB1*0301以及PTPN22、NLRP1、STAT4和IRF5与硬皮病的关联性已经被证实；miR-21（microRNA 21）和miR-29的可能作用也有文献报道。总之，硬皮病有一定的遗传倾向，但不能说是一个明确的遗传病。

在感染性病原体中，一些可能在感染者体内持续存在并重新激活的病毒，即人类巨细胞病毒（HCMV）、人类疱疹病毒-6（HHV-6）和B19副病毒（B19V），以及逆转录病毒已被提议为硬皮病的潜在致病因素。这些病毒具有一些共同的生物活性和随之而来的病理改变，如内皮功能紊乱和/或成纤维细胞活化。此外，在有症状的新型冠状病毒感染的硬皮病患者中观察到原有的间质性肺部受累的急性恶化，这也提示新型冠状病毒在硬皮病中的潜在作用。

硬皮病者与正常人相比，合并恶性肿瘤的风险更高。原因很多，包括硬皮病疾病本身易继发肿瘤；治疗硬皮病的细胞毒性药物药导致肿瘤；硬皮病患者体内长期的自身免疫异常导致肿瘤免疫监测系统的破坏。反过来说，肿瘤的治疗也可能引发皮肤的过度纤维化，导致硬皮病。现代研究表明，硬皮病抗体中的RNA聚合酶III抗体阳性与硬皮病患者伴发肿瘤相关。通俗的讲，就是该抗体阳性的硬皮病患者较正常人容易得肿瘤。此外，在抗RNA聚合酶III自身抗体阳性的患者中，弥漫型系统性硬皮病患者乳腺癌的风险较高，而局限型系统性硬皮病患者肺癌的风险较高；在所有硬皮病相关抗体中，抗着丝粒抗体阳性的硬皮病患者发生肿瘤的风险则较低。

皮肤硬化可以出现在实体器官或者造血干细胞移植术后，是一种硬皮病样疾病。随着移植技术的发展，移植导致皮肤硬化的病例越来越多的出现在我们面前。有一种疾病叫移植物抗宿主病，是由于移植后移植物中的T淋巴细胞，导致移植病人体内发动的一系列“细胞因子风暴”刺激，引起强烈的免疫反应，攻击各种器官，其中包括皮肤，可导致皮肤变硬。移植导致皮肤硬化和我们常说的系统性硬皮病是有本质区别的，但是两者之间通过皮肤病理检查仍然很难分辨，只能通过专业风湿病医生来进行鉴别。系统性硬皮病属于系统性的结缔组织病，有血管功能的异常，比如雷诺现象；有免疫的异常，比如自身体内硬皮病相关抗体的出现；另外系统性硬皮病会累及多器官、多系统，比如肺部、肾脏等等。而移植术后硬皮病通常不具有雷诺现象、特异性的自身抗体的出现或者内脏的受累。

某些职业从业人员硬皮病具有高发倾向，如长期接触有机溶剂和粉尘者，所以硬皮病和职业性质是有显著关联的。主要原因是有些工种接触的化学制剂是可以导致硬皮病的，最常见的比如氯乙烯及其聚合物等，如果反复接触这种化学物质可以发生职业性硬皮病，不单会导致雷诺现象、肢端硬皮病样改变，晚期还可能导致肢端骨质吸收，则又称肢端骨溶解症。据报道，本病主要发生于徒手清洗反应锅内固化的聚氯乙烯工人，故又称氯乙烯病，患病率为1％~6％。另外还有其他导致职业性硬皮病的化学物质包括，比如用于干洗衣服的有机溶剂过氯乙烯，用于金属部件的清洗剂三氯乙烯，杀虫剂的主要成分氯丹、马拉硫磷、双硫磷、DDT、二硝基邻甲酚钠及6-氯环己烷等。另外，长期在金矿、煤矿、岩矿等高粉尘作业环境的工人，矽尘暴露引起矽肺的同时，还通过激活体内的异常免疫反应产生硬皮病的抗体，导致硬皮病，但目前机制仍不太明确。

硬皮病的发病高峰在45-65岁之间，男女比例约1:4-6，女性好发，其实妊娠合并硬皮病的情况并不多见。但是目前高龄产妇增多，医生也越来越关注到硬皮病患者妊娠问题。无内脏受累的系统性硬皮病对妊娠影响不明显，而有内脏受累的系统性硬皮病病人由于硬皮病的血管病变和免疫异常，一方面怀孕可导致病情恶化，严重者可因心、肺、肾等器官衰竭造成死亡；另一方面硬皮病患者妊娠后，流产、早产、胎儿发育迟缓、妊娠期高血压或胎死宫内的风险比正常人要高。但总的来说，这种疾病在大多数妊娠期通常保持稳定。但有一种情况需要特别注意，有肺动脉高压的硬皮病妇女应避免怀孕，因为产妇死亡率很高。系统性硬皮病患者在怀孕前和怀孕期间应进行全面评估，包括评估器官受累和自身免疫功能。

中医认为硬皮病发病的外因主要是外感六淫“风寒暑湿燥火（热）”当中的风寒湿热之邪。寒邪常夹风夹湿，寒气凝滞，聚湿成痰，阻于皮肤，皮肤、肌肉、四肢失于濡养，而出现皮肤肿胀、暗厚、紧硬，肌肤麻木不仁症状。寒性收引，脉络绌急，可见肢端苍白、青紫、潮红三相变色。湿热阻滞于肌肤，可见皮肤肿胀发红、瘙痒，病变皮肤面积逐渐增大等症状。

中医理论认为导致疾病发生的原因除六淫、七情之外还包括疠气、饮食、劳倦以及外伤、虫兽伤和金刃伤等。有些局灶性硬皮病，例如发生在额头部局灶性硬皮病（军刀痕）与磕碰外伤似乎存在一定关联。有些患病与长期接触含硅物质或丰胸（含硅充填物）引起，此可归为晋代陶弘景三因论中的“他犯”范畴。

中医认为硬皮病发病的内因是正虚，正气不足则外邪入侵，经络闭阻，营卫与气血失于通畅，而致瘀阻，皮肤失于荣养而致病。“本虚”之中，与肺、脾、肾三者关系最大。肺主皮毛，肺之气阴亏损，皮肤失其柔润，变硬如革、干燥、无汗。脾主肌肉、四肢，本病常伴脾气虚亏，脾失健运，气血衰少，津液不能濡养肌肤，肌肉萎缩而四肢活动困难。肾气为诸阳之源，肾阳虚，卫气失充，卫外不固，外邪从皮毛而入，阻于肌肤，发为皮痹。同时肾主水液，为人体元阴元阳之本。本病皮肤干枯变硬，为阴液不足，病虽在皮毛与肺，其本在肾。本虚，脏腑功能失调，又可内生痰湿瘀毒致病。故本病内因为肺、脾、肾气阴不足，形成多脏同病，多系统、多器官受累的局面。

情绪不佳、过度劳累、精神创伤是硬皮病发病或加重的常见诱因。气虚阳衰，外邪阻络之体，肝主疏泄，如情志郁结，可使肝失疏泄，气机不畅，形成肝气郁结之候，气有一息之不行，则血有一息之不行。肝气郁结，气机阻滞，则血行不畅，必然导致气滞血瘀，《景岳全书》谓：“盖痹者，闭也，以气血为邪所闭，不得通行而为病也。”所谓“瘀血致痹，痹证致瘀”互相促进，致使病况日甚。此外，又烦劳过度，脾伤胃损，脾胃为气血生化之源，水谷失运，气化无力，气为血之帅，气行血亦行，气虚则血瘀，则似瘀上加瘀，气血闭阻，病情更甚。

硬皮病主要具有血管病变、自身免疫紊乱和组织纤维化三大发病特征。

（1）血管病变

早期内皮细胞损伤并活化。黏附分子表达增高，白细胞在血管周募集，导致血管周围炎症，损伤的内皮细胞促进血小板聚集，血管舒缩功能障碍加重血管病变，进而引起不可逆性血管壁重塑和管腔闭塞。终末期出现血管床的丢失。

（2）免疫失调

在感染等诱因下，树突状细胞活化产生I型干扰素，促进T细胞向Th2型偏移，单核细胞向M2型巨噬细胞分化和极化，B细胞向浆细胞分化，进而产生自身抗体。Th2细胞和M2型巨噬细胞分泌促纤维化细胞因子，诱导成纤维细胞活化。调节性T细胞和Th17也可参与发病。

（3）组织纤维化

内外环境的刺激下导致成纤维细胞的激活。内皮细胞、成纤维细胞、周细胞等可向成纤维细胞转分化，促进胶原基质的合成和沉积，从而破坏组织结构，影响器官功能。

硬皮病早期的皮肤活检显示，T淋巴细胞和单核细胞在真皮层中浸润，以血管周围为著，也可见肥大细胞和嗜酸性粒细胞散在分布。在受损皮肤中，α-平滑肌肌动蛋白阳性的肌纤维母细胞的比例增高。随着系统性硬皮病皮肤纤维化的进展，真皮层显著增厚，细胞外基质沉积，导致皮肤毛囊、汗腺等皮肤附属器减少甚至消失。胶原纤维主要聚集于真皮网状层深部，并逐渐侵犯皮下脂肪层。随着疾病的进展，皮肤逐渐萎缩，表皮变薄，表皮棘消失类似于衰老皮肤。纤维化的真皮大部分无细胞成分，内含致密的透明胶原束、纤连蛋白和其他基质蛋白的聚积物。

目前研究表明，在系统性硬皮病的发病过程中细胞免疫和体液免疫的异常具有以下特征：

（1）细胞免疫异常

T细胞：CD4+和CD8+T淋巴细胞活化、1型/2型辅助性T细胞亚型向Th2型明显偏移，Th17增多，调节性T细胞减少；

单核/巨噬细胞：巨噬细胞活化，且呈促纤维化的表型，如高表达有IL-6等细胞因子，可向M2极化；

树突状细胞：浆细胞样树突状细胞活化可直接或间接调节静止的成纤维细胞活性。

（2）体液免疫异常

B细胞：循环中初始B细胞数量增加，B细胞活化分化为浆细胞，大量产生自身抗体。

硬皮病的特征性抗体包括有抗拓扑异构酶I抗体、抗着丝点蛋白B抗体以及抗RNA聚合酶Ⅲ抗体。其中，抗拓扑异构酶I抗体与预后不良相关，弥漫型系统性硬皮病该抗体阳性率较高，阳性者常合并有间质性肺病。抗着丝点蛋白B抗体阳性的患者皮肤病变通常为局限型，病情进展缓慢，但和肺动脉高压相关。抗RNA聚合酶Ⅲ抗体与快速进展的弥漫型系统性硬皮病以及肾危象相关，有报道显示与肿瘤也有一定的相关性。此外，硬皮病患者还可出现其他自身抗体，如抗Th/To抗体、抗PM/Scl抗体、抗U3-RNP抗体、抗Ku抗体和抗U1- RNP抗体等。

在硬皮病患者的活检皮肤组织中可见致密胶原纤维增多，而胶原增生和组织纤维化是硬皮病的重要特征。目前认为硬皮病胶原代谢异常主要包括胶原纤维产生增多和降解功能障碍。据文献报道，首先，多种胶原基因表达上调，从而在转录水平上参与了疾病的发生发展，如CBF（CCAAT binding factors）、NF-1、Sp-1等转录因子表达上调，从而促进了I型胶原蛋白的基因表达。其次，胶原纤维降解异常也参与了硬皮病的组织纤维化，基质金属蛋白酶家族中的胶原酶（MMP-1、MMP-8和MMP-13）主要发挥胶原纤维降解的作用。而TIMP家族（包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3 和TIMP-4）可抑制MMP的产生，导致胶原降解异常，从而促进纤维化的发生，硬皮病患者血清和成纤维细胞中TIMP-1的表达升高与疾病的严重程度相关。此外，MMP可能通过激活TNF-α、TGF-β和IL-1β等细胞因子促进细胞外基质的合成。

血管病变在系统性硬皮病中普遍存在，临床上可表现为雷诺现象、指端溃疡、肺动脉高压、硬皮病肾危象和胃窦血管扩张。雷诺现象是血管病变的早期改变，约70%的患者首发症状为雷诺现象，达90%的患者病程中出现雷诺现象。约50%的系统性硬皮病患者病程中会出现皮肤溃疡、坏死，常累及指尖、关节伸面及易摩擦部位。约15%的系统性硬皮病患者可合并肺动脉高压，多由原发病引起，其危险因素包括病程长、抗着丝点蛋白抗体阳性及毛细血管扩张。胃窦血管扩张症是系统性硬皮病特征性的消化道表现之一，发生率为 5.7%-14%。胃窦血管扩张症在胃镜下具有特征性表现：扩张的血管呈红色条纹状沿黏膜皱襞顶部向幽门集中，因其外观类似西瓜皮上的条纹，故亦称“西瓜胃”。硬皮病肾危象是特征性的肾脏损害表现，发生率为2%-15%，虽罕见但致残率和致死率均高。临床上可以通过甲襞毛细血管镜观察到甲周毛细血管袢扩张、出血梗死和密度下降，晚期可出现异常的新生毛细血管。

胶原分子或“胶原蛋白”是由不同的α链组成的蛋白质三级螺旋结构，目前已经鉴定出近30种胶原蛋白，在皮肤组织中，胶原纤维主要由I型胶原（80–85%）、III型胶原（10–15%）和少量V型胶原组成。硬皮病以皮肤纤维化为突出表现，主要是由I型胶原沉积为主的细胞外基质过度沉积所致。I型胶原主要由皮肤成纤维细胞产生，由两条富含甘氨酸和脯氨酸的α1(I)链（COL1A1）和一条α2(I)链（COL1A2）配位表达，已证实在硬皮病患者皮肤成纤维细胞中I型胶原在转录水平上调，且受到多种细胞因子或转录因子调控。此外，基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制剂失衡也可能导致真皮中胶原蛋白的过度沉积。

细胞因子可调节细胞的生长、发育和效应，是参与调控免疫应答的一类可溶性小分子多肽蛋白，在系统性硬皮病中调控免疫细胞的增殖与分化，介导免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、组织细胞间的信息交流。既往报道具有促纤维化作用的细胞因子有转化生长因子(TGF)-β、血小板来源生长因子(PDGF)、白细胞介素(IL)-4、IL-6、IL-13、IL-17、IL-21、IL-36、IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-α/β，以及趋化因子CCL2、CXCL4等。而减少纤维化的细胞因子包括有IL-10、IL-12、IL-22、IFN-γ和CXCL10等。其中IL-17、IFN-γ、IL-22等细胞因子可能在纤维化微环境中发挥双向调节作用（即在不同条件下，可能促进也可能减少纤维化），不可一概而论。近来许多新的细胞因子已成为纤维化治疗的靶点，有研究表明IL-31在系统性硬皮病中具有直接促进皮肤成纤维细胞胶原生成的作用，还可通过间接上调皮肤成纤维细胞Th2型细胞因子促进Th2极化，阻断IL-31可显著改善系统性硬皮病小鼠模型的组织纤维化程度。Yang等人发现IL-35可抑制患者外周血和皮肤中CD4+T细胞的增殖，通过STAT1信号通路诱导其分化为调节性T细胞，促进IL-10表达，进而抑制人皮肤成纤维细胞的增殖和胶原合成。

局灶性硬皮病主要症状在皮肤，属中医“皮痹”范畴。其核心病机为邪郁肌肤、痰瘀互结，邪气久踞不去，伤正而至荣卫亏虚、肌肤失养。邪有外感内生之分，外邪主要为风、寒、湿、热，内生之邪包含痰、湿、瘀、毒，邪郁肌肤又随患者体质不同或从阳化热，或从阴生寒。从阳化热则多为湿热毒邪阻于肌肤，表现为局部或多发皮肤硬化、潮红、皮温升高、皮损面积逐渐扩大蔓延等症状；从阴生寒，寒湿痹阻气机, 致使气血不畅、寒凝血滞、脉络不通, 表现为局部皮肤紧硬厚、皮色暗、皮温正常。肌肤紧厚硬严重为痰瘀互结、络息成积，后期肌肤萎缩则为邪气伤正、气血亏虚、肌肤失养。

系统性硬皮病病情轻重相差悬殊，症状复杂，除皮肤病变外还会累及内脏，不同阶段的中医病机不同，故应结合体质分期辨证。但该病基本病机为正虚邪恋、病及络脉，正虚以脾肾阳虚最为多见，也有肝肾阴虚和气血亏虚，邪气包括风、寒、湿、热外邪以及痰湿、瘀血、热毒等内生之邪。该病皮肤病变分为肿胀期、硬化期和萎缩期。肿胀期多为疾病早期，风、寒、湿热郁结肌肤之阳络，临床更应重视风、热、湿、毒之宣散，控制病情进展；硬化期痰瘀互结、络息成积证型多见；萎缩期多有脏腑受累，主要病机为气血亏虚、络虚不荣。

硬皮病广泛存在络脉病变，脉络和气络均可累及。络脉病变不仅是系统性硬皮病始动因素（病变首先累及分布在体表肌肤的孙络、浮络），又是疾病发展过程中的病理状态。局灶性硬皮病为邪郁肌肤阳络，系统性硬皮病不仅起病于络，其发展又有由表入里，沿经传变的特征，皮肤和内脏正是络脉循行部位，病变初起，伤及阳络，而随着疾病的发展，由阳络（皮肤）而及经脉，再由经脉传变至阴络（内脏）。硬皮病病及络脉包括络气郁滞、络脉瘀阻、络脉绌急、络脉瘀塞、络息成积、热毒滞络、络脉损伤、络虚不荣八大常见病理机制，其中络息成积、络脉绌急、络脉瘀阻三个证型更具特点，分别与胶原增生纤维化、血管壁增厚，雷诺征、血管腔狭窄，微循环障碍、肺动脉高压、肢端溃疡这些临床和病理机制相对应。

局灶性硬皮病是一种局限性皮肤肿胀，逐渐发生硬化萎缩的皮肤病。一般无自觉症状，部分可出现轻度瘙痒或刺痛感，可发生于人体任何部位，但以头面、前额、腰腹部和四肢常见。皮损初起为大小不等的淡红色、略带水肿的斑疹，单发或多发，以后逐渐硬化呈淡黄色或黄白色，表面光滑发亮如蜡样，中央微凹，皮损处毛发脱落，出汗减少，周围毛细血管扩张，呈紫红色或色素加深。后期皮肤萎缩、色素减退。据形态不同分为点滴状硬斑病、斑块状硬斑病、线状硬斑病、泛发性硬斑病、大疱性硬斑病，其中以斑块状硬斑病最常见。患者内脏通常不受影响，但一些亚型会对皮下组织造成更深的损伤，如深部硬斑病及致残性硬斑病。

系统性硬皮病皮肤病变分水肿期、硬化期和萎缩期。

水肿期：面部及四肢浮肿硬化，压之无凹陷。皮肤紧张变厚，皱纹消失，早期有腊肠样改变，肤色苍白或淡黄，呈非凹陷性水肿。局限型系统性硬皮病病变常先从手、足和面部开始，逐渐向四肢、肩颈等蔓延；弥漫型系统性硬皮病水肿通常先从躯干发病，逐渐蔓延至全身。

硬化期：皮肤变厚变硬，失去弹性但光亮如同皮革样，并与深部组织黏连不能移动，通常有皮肤色素沉着，可掺杂有色素减退斑，毛发稀少，出汗少，同时有面颈部点状的毛细血管扩张、皮肤瘙痒等症状。根据皮肤部位受累的不同，可发生手指屈伸受限，手指变尖变细，指端常有溃疡、糜烂。颈部皮肤受累会出现头部活动受限。胸部皮肤受累会影响呼吸运动，出现胸部紧束感。面部皮肤受累出现面部表情固定等。

萎缩期：皮肤紧硬不明显，甚至出现不同程度皮肤变软，外表光滑。皮肤萎缩变薄如羊皮纸样，甚至皮下组织和肌肉也可发生萎缩和硬化，紧贴于骨骼。面部出现鼻翼变尖、口唇变薄、耳垂变尖，口周出现放射性唇纹等，由于皮肤的萎缩和丧失弹性，指端和手关节伸侧面容易发生糜烂、顽固性溃疡。四肢肌肉内可因局部慢性炎症出现钙质沉着。

雷诺症在系统性硬皮病发生率很高，多为首发症状。雷诺症的临床特点为手指端（足趾端）在遇冷或精神紧张等情况下出现发作性“三时相”变化，即苍白，青紫，潮红。其发生原理在早期为局部小动脉的痉挛，之后是细小动脉扩张，而细小静脉仍处于痉挛状态，毛细血管丛缺氧而青紫，后期则表现为血管充血，可有肿胀及轻度搏动性疼痛。其不仅限于肢端也可发生于内脏血管。雷诺症的频繁发作会出现指端溃疡、疤痕，甚至手指末节坏死或手指变短。雷诺症也可见于舌尖、耳垂以及内脏器官。络病学说认为六淫外邪、情志等因素导致气滞血凝、瘀结络脉，形成络脉绌急的病理状态是本症的病机。

干咳、渐进性劳力性呼吸困难和活动耐量下降是系统性硬皮病肺纤维化最典型的临床表现。当系统性硬皮病累及肺脏，导致肺部组织发生纤维化，以往正常的支气管上皮组织逐渐变得致密肥厚。上皮组织在失去腺体分泌能力和抵御外界病菌侵入能力的同时，对外界刺激也变得格外敏感，患者最常见的表现为刺激性干咳；而逐渐硬化肥厚的上皮组织使气道管腔越来越狭窄，与此同时，肺间质纤维化也使肺泡受到压迫，患者的肺泡换气能力也随之下降，临床表现为渐进性劳力性呼吸困难；随着病情的进展，患者呼吸困难的症状越来越严重，最终导致患者发生缺氧、活动耐量下降，比如临床常见的6分钟步行试验距离明显降低。且长期缺氧可导致患者口唇发绀、乏力、意识模糊，手指、脚趾呈杵状等。

系统性硬皮病患者的肺动脉高压常常是隐匿发生，或继发与间质性肺疾病之后，常伴随肺血管床的破坏。患者发病初期可能没有任何症状，部分仅表现为轻微的气短，活动后加重，头晕心悸、嗜睡及全身乏力等，病情后期可出现上述症状加重，随着肺动脉压力的增加，病人逐渐出现右心功能衰竭，出现劳力性胸痛、劳力性晕厥、水肿引起的体重明显增加、厌食和/或腹部胀痛和腹水等，其他罕见症状包括咳嗽、咯血、声音嘶哑和心律失常等症状。

系统性硬皮病的消化道症状在疾病早期即可出现，可累及整个消化道。影响口腔会出现口周皮肤硬化、张口受限、舌系带变短、牙周间隙增宽、齿龈萎缩、牙齿脱落、牙槽突骨萎缩；影响食管会出现吞咽困难、间断烧心、胸骨后烧灼痛、反酸和胆汁反流；影响胃会出现胃轻瘫，表现为餐后腹胀、腹痛、恶心、呕吐等，部分还会出现胃窦血管扩张（西瓜胃），导致严重的消化道出血；胆道受累可见部分原发性胆汁性肝硬化与系统性硬皮病重叠发生；影响小肠会主要表现为运动减弱和不蠕动、细菌过度生长、假性肠梗阻，出现腹痛、腹胀、腹泻等症状；影响结肠导致运动障碍，毛细血管扩张和憩室，会出现腹胀、腹泻、便秘、便血；影响直肠及肛门会出现直肠脱垂甚至大便失禁。

系统性硬皮病肾病变临床表现各不相同，部分患者发病多年仅有皮肤及其他内脏受累而无肾脏受损表现，而有些患者在病程中会出现肾危象。慢性肾脏受累患者常出现蛋白尿、血尿，部分患者出现高血压表现为头晕、头痛。肾危象患者会突然出现高血压和急进性肾损害，表现为头痛、恶心、呕吐、气促、视物模糊、抽搐、神志不清等症状，数周后即有少尿、无尿以至肾功能衰竭，如果处理不及时，常在短期内死于尿毒症及心力衰竭。皮肤硬化迅速进展、皮肤评分较高、发病小于4年、大剂量糖皮质激素应用、环孢素的使用、大关节挛缩、肌腱摩擦声、新出现的贫血、新出现的心血管系统事件（心包渗液、充血性心力衰竭）、抗RNA 多聚酶抗体阳性是发生肾危象的危险因素。

系统性硬皮病的心脏受累可累及心包、心肌、心肌血管、心瓣膜脏。早期可表现为轻度的心悸、气促、胸闷，在病程的晚期，大部分患者有左心功能不全的迹象，可出现劳累后呼吸困难、心悸症状明显加重，不能平卧，偶有胸痛。心包病主要为心包积液，局限型系统性硬皮病常为少量心包积液，而弥漫型系统性硬皮病多为中量及大量心包积液。心内膜病变常见瓣膜返流，其中二尖瓣返流检出率最多。心肌病的表现有顽固性充血性心力衰竭，动态监测显示，多数系统性硬皮病患者的心率变化幅度降低，提示有广泛的自主神经功能障碍。心电图可有多种心律失常、心室肥厚、低电压、非特异性ST-T改变等，而24动态心电图异常常以早搏为主。

疾病早期患者累及关节出现关节疼痛和僵硬感，以膝关节和踝关节常见，严重者可有侵蚀性关节病。腕关节的肌腱和软组织肿胀常导致正中神经受压及腕管综合征。腱鞘纤维化还会导致腕、踝、膝等关节活动时出现皮革样摩擦感。皮肤紧硬紧贴关节，导致关节挛缩、功能受限，其中手指挛缩是系统性硬皮病的特征，可迅速发生，并对手功能造成重要影响，挛缩不常累及大关节。晚期患者常有指(趾)远端吸收(肢端骨溶解)，这是因骨的血供不足所致。其他部位，包括下颌骨和肋骨，也可出现骨吸收。

系统性硬皮病常有一定程度的骨骼肌受累，且一些关节挛缩或慢性病变也可导致废用性肌无力和肌萎缩。病变累及肌肉常表现为轻度慢性肌无力、肌痛和肌萎缩，实验室检查可发现肌酸磷酸激酶轻度升高、肌电图轻度异常和轻微非炎性组织学变化（肌原纤维被胶原、肌束膜及肌外膜纤维化灶替代）。某些患者可出现与多发性肌炎难以鉴别的炎性肌病，有可能为二者重叠。

局灶性硬皮病因仅影响皮肤和皮肤临近组织，而无内脏和血清学改变，一般认为对妊娠影响不大，但腹部皮损较硬时会限制子宫增大，间接影响胎儿生长。

系统性硬皮病患者妊娠属于高危妊娠，易诱发多种并发症，有以下两方面。（1）对母体的影响：胃食管反流、妊娠期高血压、加重呼吸困难、诱发肺动脉高压、肾脏危象、充血性心力衰竭等，严重者可导致产褥期猝死。（2）对胎儿的影响：流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、低体重儿。以往观点认为，系统性硬皮病患者应严格避免怀孕，但随着诊治水平及产科监护管理的提高，系统性硬皮病不再是妊娠禁忌症，如果经仔细计划、严密监测及适当治疗系统性硬皮病患者也可成功妊娠。

局灶性硬皮病是一种引起皮肤增厚变硬的非系统性的皮肤病变，无结构性血管损害和内脏累及。可发生于人体任何部位，但以头面、前额、腰腹部和四肢常见。皮损初起为大小不等的淡红色、略带水肿的斑疹，单发或多发，以后逐渐硬化呈淡黄色或黄白色。表面光滑发亮如蜡样，中央微凹，皮损处毛发脱落，出汗减少，周围毛细血管扩张，呈紫红色或色素加深。后期皮肤萎缩、色素减退。皮损形状不一，根据形态不同分为硬斑病、泛发性硬斑病、大疱性硬斑病、线状硬斑病和深部硬斑病，其中以硬斑病最常见。局灶性硬皮病的诊断以临床表现为主，少数不典型者可行皮肤病理检查辅助诊断。

目前常用的系统性硬皮病分类标准有两个：1980年美国风湿病学会分类标准和2013年ACR/EULAR系统性硬皮病分类标准。 

1980年美国风湿病学会分类标准: 

（1）主要标准：近端硬皮病，手指和掌指关节以上皮肤对称性增厚、绷紧和硬化。这类变化可累及整个肢体、面部、颈及躯干（胸和腹部）。 

（2）次要标准：①手指硬皮病，上述皮肤改变仅限于手指；②手指有凹陷性瘢痕或指垫消失，缺血所致的指尖凹陷或指垫组织消失；③双侧肺基底纤维化，标准显示双侧呈线形网状或线形结节状阴影，以肺底部最明显，可呈弥漫性斑点或“蜂窝肺”外观。这些改变并非其它原发性肺部疾病所致。 

凡具有以上1项主要或2项以上次要标准者，可诊断为系统性硬皮病。此外，系统性硬皮病出现雷诺现象，多发性关节炎或关节痛，食道蠕动障碍，伸侧皮肤组织病理检查示胶原纤维肿胀和纤维化，血清中有抗Scl-70抗体，抗着丝点抗体、抗核仁抗体阳性等皆有助于诊断。 

2013年ACR/EULAR系统性硬皮病分类标准: 

这些标准适用于任何一个考虑纳入系统性硬皮病研究的患者。但该标准不适用于手指皮肤增厚的患者或临床表现能被硬皮病样疾病解释的患者（肾硬化性纤维化，硬斑病，嗜酸性粒细胞筋膜炎，糖尿病相关的硬肿病，硬化性粘液性水肿，硬化性肌痛，卟啉病，苔藓，移植物抗宿主反应，糖尿病性手关节病变）。总分值由每一个分类中的最高比重（分值）相加而成，总分≥9分的患者被分类为系统性硬皮病。

系统性硬皮病是一种多脏器受累风湿免疫病，其检查项目选择要

根据病情及脏器累及情况，常规检查主要包括以下几方面。

（1）常规实验室检查：血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、心肌酶谱、电解质、血钙、凝血功能等。

（2）免疫学检查：血沉、免疫球蛋白、C-反应蛋白、自身抗体（抗核抗体、抗拓扑异构酶抗体、抗着丝点抗体、抗RNA聚合酶Ⅰ/Ⅲ抗体、抗PM/Scl抗体、抗u3RNP抗体、抗纤维蛋白Th/To抗体、抗SSA抗体、类风湿因子）。

（3）皮肤病理检查

（4）甲床毛细血管显微镜检查

（5）影像学检查：X线片评估指端骨质吸收和软组织内钙盐沉积；钡剂检查评价消化道受累情况；胸部CT和肺功能可评估肺间质病变严重程度；超声和MRI/MRA可评估骨关节炎受累情况和系统性硬皮病相关的血管病变；高频超声评估皮肤病变。

临床上依据患者皮肤病变情况分为肿胀期、硬化期和萎缩期。肿胀期皮肤呈非可凹性肿胀，触之有坚韧的感觉；硬化期皮肤紧硬，呈腊样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起；萎缩期浅表真皮变薄变脆，表皮松弛，口周出现放射性沟纹，口唇变薄。随着病程进展，皮肤病变按照肿胀期、硬化期、萎缩期依次演变。三期病变为人为分类，三期之间无明显界限，在同一患者身上可以出现三期中的一期或一期以上改变。

局灶性硬皮病的诊断以临床表现为主，少数不典型者可行皮肤活检辅助诊断。系统性硬皮病的诊断主要依赖临床表现和辅助检查，在常用的系统性硬皮病的分类标准（1980年美国风湿病学会分类标准、2013年ACR/EULAR系统性硬皮病分类标准）中均未提到皮肤病理活检，但在临床表现不典型以及鉴别硬皮病的类似疾病时皮肤病理检查有助于确诊。

甲襞微循环是一种安全、无创、直观、量化的检查手段，通过显微镜观察甲周毛细血管的清晰度、流速、流态及其周围状态等，主要用于微血管形态的评估。系统性硬皮病患者的甲襞微循环改变主要表现为微血管管径增粗，管襻数减少，有出血，分支血管管襻畸形血管增多，血管排列混乱，巨大管襻最具特征。2013年ACR/EULAR系统性硬皮病分类标准将其纳入诊断条件之一。目前除了可以借助甲襞微循环检查来帮助诊断系统性硬皮病外，还可以监测病情并且判断预后，尤其是甲襞微循环检查与自身抗体相结合对于疾病的诊断和预后价值更大。

系统性硬皮病肺纤维化的诊断主要依据临床表现和影像学检查。

（1）临床表现：病初最常见症状为运动时气短，或活动耐受力

减低；后期出现干咳。

（2）影像学检查：主要依靠肺部CT，尤其是对于早期病变肺部高分辨CT检查，可表现为磨玻璃影和网格影，主要出现在双下肺和胸膜下，还可出现牵张性支气管扩张、索条影及蜂窝肺。

系统性硬皮病肺动脉高压的诊断主要依据临床表现和辅助检查。

（1）临床表现：气短、胸闷、心慌、水肿。

（2）辅助检查：右心导管插入术为诊断肺动脉高压的金标准，静息时平均肺动脉压力＞25mmHg或运动时＞30mmHg可确定肺动脉高压诊断。右心导管插入术是确诊肺动脉高压，评估血流动力学损伤严重程度及测试血管反应性的标准方法。心脏彩超是诊断肺动脉高压的常用检查，但心脏彩超检查不易发现早期肺动脉高压。心脏彩超检查提示三尖瓣回流速度超过3m/s，预测患者并发肺动脉高压。患者运动后1分钟内心脏彩超示右心室收缩压增加20mmHg以上并发肺动脉高压危险性较高。

主要依靠临床表现和尿常规、肾功能、尿微量白蛋白、24小时尿蛋白定量等，甚至肾组织活检以明确肾脏受累。肾脏损害可分为急进性和慢性两种类型。

急进性者临床表现：常突然出现严重高血压，即有严重的头痛、恶心呕吐、视力下降、抽搐和（或）急性肾功能衰竭，有蛋白尿和血尿，数周后即有少尿、无尿以至肾功能衰竭。出现上述两种凶恶情况者则称为硬皮病肾危象。偶也因肾性高血压而并发高血压脑病和急性左心衰竭。

慢性者临床表现：慢性肾损害多在发病3-5年后出现，开始表现为继发性蛋白尿，逐渐发展为持续性蛋白尿、镜下血尿、高血压和氮质血症。

这种情况在临床中确实存在。目前发现二者重叠的患者，通常是先有局灶性硬皮病皮肤损害，后期又出现指硬化、雷诺现象、肺间质病变、消化道受累等一系列系统性硬皮病的临床表现，实验室检查亦可出现系统性硬皮病特异性抗体。两种疾病的发病机制不完全相同，目前认为二者可重叠，但这种情况不认为是由局灶性硬皮病发展成系统性硬皮病。

系统性硬皮病与混合型结缔组织病临床表现相似，两者极易混淆。在混合型结缔组织病中，抗U1RNP抗体几乎均为高滴度阳性，在目前混合型结缔组织病的诊断标准中，存在高滴度的抗U1RNP抗体是诊断混合型结缔组织病的必备和首要条件。抗UIRNP抗体常与双手肿胀、雷诺现象、肌炎和指(趾)端硬化相关。抗U1RNP抗体为非特异性抗体，也可出现在系统性硬皮病、皮肌炎、系统性红班狼疮等结缔组织病中，但系统性硬皮病抗U1RNP抗体常常是低滴度阳性，可出现抗SCL-70抗休、抗着丝点抗体阳性。

局灶性硬皮病属皮痹范畴，中医诊断多根据皮肤相关症状即可做出诊断。局灶性硬皮病皮肤症状包括单发或泛发点滴状、斑片片状、带状皮肤肿、厚、紧硬，多伴有毛发脱失，早期或疾病反复可见皮色潮红、暗红、皮温升高等，多皮色发暗，或伴有蜡样光泽，或呈象牙白色，疾病后期可出现皮肤萎缩症状，关节处皮肤紧硬可影响关节活动。该病发病多见于儿童，皮肤紧硬严重可影响肢体发育，畸形致残。

系统性硬皮病中医诊断主要根据以下症状及临床特点做出诊断。

（1）本病好发于中青年，女性多于男性。

（2）发病前多有劳累或触冒寒湿史。

（3）皮损开始多见于手、足、面部，逐渐发展至上肢、颈部或胸

背部，亦有首发于胸背部，或全身皮肤同时出现病变。

（4）皮损的特点：早期可见皮肤水肿，皮紧而硬，皮肤呈淡红、

紫红、淡黄或苍白色，继之皮肤坚硬如革，皮肤紧张而有光泽，或皮肤色暗滞，紧而不能用手捏起。皮痹在手则手指屈伸不利；在面则面无表情、张口困难、眼睑不合、口唇变薄、鼻尖耳薄、偏侧面瘦；在胸则状如披甲、紧束如裹等。疾病晚期则皮肤萎缩而薄，毛发脱落，肌肉瘦削若无，皮肤紧贴于骨。

（5）初起可有发热、恶寒、头痛、关节酸痛，其后可见纳少腹胀、

气短心悸、月经不调、遗精阳痿等全身症状。

（6）本病多伴有双手遇冷出现苍白-青紫-潮红三项变色症状。

（7）本病深入脏腑可见各脏腑的病证，入于肺则见胸闷、气喘，

入于脾胃可见吞咽困难、腹胀呕吐，入于心则见心悸心痛等。

一般来说，中医根据患者典型的皮肤紧硬厚暗等皮痹症状，同时又有肢端遇冷苍白、青紫络脉绌急症状，或兼有肺痹等脏腑累及症状即可做出临床诊断。

系统性硬皮病除皮肤病变外还有内脏类及，该病总体应归为痹症大类中皮痹范畴，称之为“皮痹病”更能突出该病除皮肤病变外还有多脏器受累的临床特点。根据常见系统病变主要症状特点又有不同中医病名归属。皮肤病变为皮痹，食管病变为噎嗝，肺纤维化可归为肺痹、肺痿、肺胀、气短症等，肺动脉高压、心衰为心悸、水肿，关节挛缩为筋痹，肢端溃疡为坏疽，雷诺氏症为脉痹，疾病后期多脏器功能下降可归为虚劳证。

局灶性硬皮病主要治疗目标为控制病情进展和改善皮肤代谢。控制病情进展包括控制病变皮肤面积扩大、缩短皮肤肿胀时间以及减轻或消除皮肤红肿、皮温升高等症状；改善皮肤代谢包括改善皮肤紧硬厚暗以及皮肤萎缩症状、恢复皮肤弹性、毛发生长等。控制病情进展更为重要。

系统性硬皮病治疗主要目标为控制病情进展、保护内脏功能、减轻临床症状、提高生活质量、延长寿命。其中控制病情进展包括抑制免疫炎症、炎症指标恢复正常、减少肿胀期时间以及尽量避免内脏受累等。减少减轻重要脏器受累（肺、心、消化道、肾）、保护内脏功能更为重要。

局灶性硬皮病既往的一些治疗方法包括：口服对氨基苯甲酸、维生素E、苯妥因钠等，外用糖皮质激素，局部注射透明质酸酶，以及物理治疗( 蜡疗、音频、按摩) 等，疗效均不肯定。

目前可以选择外用咪喹莫特、他克莫司、积雪苷软膏、钙泊三醇、维生素D的乳膏以及紫外线（UVA 1）照射对改善皮肤代谢、软化皮肤有一定帮助。如病情比较严重，病变范围广、病情发展迅速，可以考虑小剂量激素和（或）免疫抑制剂治疗。部分出现严重畸形可考虑手术矫形或面部整形等治疗，但由于硬皮病患者多存在免疫异常和容易胶原增生纤维化，因此手术指征更要严格，至少应在控制炎症后酌情选择。

系统性硬皮病的治疗主要针对免疫、血管及胶原的异常，以抗炎、免疫抑制、改善微循环、抗纤维化为主。主要治疗用药有如下几类：

第一类是糖皮质激素：激素有很强的抗炎、抑制免疫反应的作用。用于治疗早期的皮肤水肿、关节痛、肌痛、间质性肺病有一定的疗效。具体剂量要根据脏器受累情况而定，脏器受累严重者需要用大剂量糖皮质激素来控制病情。

第二类是免疫抑制剂：常用的有环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等，与激素合并使用可以提高疗效和减少激素的用量。

第三类是血管活性剂：应用血管活性剂以扩张血管，增加外周血循环量，可以减少缺血缺氧所致的血管损伤，降低血黏度，改善微循环，在缓解雷诺征、改善末梢微循环，防止、治疗肺动脉高压、心功能衰竭、肾危象等方面有肯定的疗效。

第四类是抗纤维化药物：目前尚无确切有效治疗组织纤维化药物，包括秋水仙碱、青霉胺等。吡啡尼酮、尼达尼布可用于系统性硬皮病肺纤维化治疗。

局灶性硬皮病一般情况下不主张全身应用激素，但如果患者病情比较严重，病情发展快，可以少剂量应用。

系统性硬皮病如皮肤处于肿胀期，或伴有关节炎、肌炎、心包炎、心肌损害、肺间质炎症等有一定疗效，起到抗炎、减轻水肿的作用。系统性硬皮病的中晚期，皮肤已经进入硬化期或者萎缩期时，应用激素治疗并没有明显效果，也不能延缓皮肤、组织器官硬化以及纤维化的发展。糖皮质激素不能长期使用，因为它不能阻止本病的进展，而且大剂量可促进急性肾功能衰竭的发生，诱发肾危象。有蛋白尿、高血压或氮质血症的患者，糖皮质激素能促进血管闭塞性改变，故应避免使用。

局灶性硬皮病一般情况下是不主张全身应用免疫抑制剂的；但如果患者病情比较严重，病情发展快，可以选用甲氨蝶呤、霉酚酸酯等。系统性硬皮病皮肤病变广泛，常累及多个内脏器官，在病情明显进展、炎症指标升高、并发肌炎、关节炎、肾脏病变、心包积液等情况可考虑加用免疫抑制剂。近年的研究表明，免疫抑制剂对系统性硬皮病患者的关节、皮肤和肾脏病变有一定疗效。

由于硬皮病发病机理除免疫炎证外更主要的是胶原增生及纤维化，因此免疫抑制剂总体在硬皮病治疗效果有限。

青霉胺(D-penicillamine)是铜、铁、汞、铅、砷等重金属解毒剂，药理研究发现该药还有抑制T细胞的活力，抑制新合成原胶原交叉连接作用，因此曾用于硬皮病治疗，但目前没有足够证据证明该药对硬皮病有效。硬皮病皮肤硬化严重者可临床试用，同时要关注该药发热、厌食、恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉异常、皮疹、白细胞和血小板减少、蛋白尿和血尿等毒副作用。

紫外线分长波紫外线、中波紫外线及短波紫外线，在硬皮病的治疗中主要选择的是长波紫外线A1（UVA1）、补骨脂素长波紫外线（PUVA）。UVA1能穿透到更深层，到达皮下组织发挥作用，有临床研究报道UVA1可以改善患者皮肤硬化及水肿，减轻雷诺现象。

肺动脉高压是系统性硬皮病致死的主要原因之一，需早期积极治疗。治疗肺动脉高压药包括钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、内皮素-1受体拮抗剂及5型磷酸二酯酶抑制剂等。肺动脉高压可以引起右心功能下降，此时可联合应用硝酸酯类、利尿剂等药有协同降肺动脉压作用。另外，针对系统性硬皮病肺动脉高压要强调抗炎和抗纤维化治疗“双达标”。

至今为止，尚无有效逆转纤维化进程的药物，目前系统性硬皮病肺间质纤维化治疗目标是抗炎、抗纤维化“双达标”。抗纤维化的药物有吡啡尼酮、尼达尼布，二者均能减缓肺功能下降，保持肺功能稳定。尼达尼布是唯一有适应症治疗系统性硬皮病肺间质纤维化的药物。抗炎的药物包括激素、免疫抑制剂，其中环磷酰胺、霉酚酸酯是治疗系统性硬皮病肺间质纤维化优选药物，硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司也有一定治疗作用。若环磷酰胺和霉酚酸酯效果不佳或不耐受，亦可考虑托珠单抗或利妥昔单抗治疗。

系统性硬皮病肢端溃疡的治疗应在局部对症处理的同时，积极进行系统性治疗。系统性治疗可选择的药物包括钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、内皮素-1受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、阿司匹林肠溶片、双嘧达莫片等药物，必要时予以镇痛对症治疗，出现伤口感染时应酌情予抗菌药物、清创措施。对病情严重、顽固者，可考虑手指（手掌）交感神经切除术。

系统性硬皮病胃肠病变主要表现为消化道胶原增生、纤维化，消化道动力下降，最常见的临床症状为胃食道反流，其治疗可通过简单的抗反射措施，如在睡前几个小时抬高床头，不进食，同时联合抑酸治疗，特别是质子泵抑制剂（PPI）作为消化道受累的一线治疗药物，能使患者得到明确的临床受益。胃和小肠动力失调所致吞咽困难、胃食道反流、饱腹感、假性梗阻等，可用促动力药甲氧氯普胺、多潘立酮和莫沙必利治疗。小肠运动障碍伴假性梗阻和细菌过度生长，可导致恶心、呕吐、腹泻、腹胀和吸收不良等，除使用甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等药物外，还需加用包括甲硝唑、环丙沙星、西环素或阿莫西林等抗生素，抑制细菌过度生长，甚至在一些难治性患者中需要轮换使用抗生素，避免耐药性的产生，而奥曲肽可用于胃肠道受累后出现严重营养不良患者，必要时可加用肠外营养。可使用止泻药如洛哌丁胺或泻药分别对症治疗患者的腹泻和便秘。

系统性硬皮病肾脏病变可出现继发高血压、肾功能不全，肾危象是系统性硬皮病最危重的内脏受累，最常见的后果是肾衰竭。ACEI（如卡托普利、依那普利等）或ARB（如缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦等）类降压药物是该病变首选用药，即使肾功能不全透析的患者，仍应继续使用ACEI。激素与系统性硬皮病肾危象风险增加相关，使用激素的患者应密切监测血压和肾功能。血液透析和肾脏透析疗法的改进也给肾危象带来了希望，肾脏移植使得生存率提高。

雷诺症的患者应注意保暖，避免情绪波动、吸烟等诱发和加重因素。当雷诺症较严重或反复发作影响患者生活时，钙离子拮抗剂可作为一线治疗药物，亦可考虑使用血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，效果不佳者可采用5型磷酸二酯酶，如西地那非、他达那非，静脉注射前列环素类似物可作为二线药物用于严重的雷诺症患者，氟西丁适用于不能耐受血管活性药物者。

祖国医学辩证多采用补益气血、温阳解痉、活血通络的治法辨证施治。

硬皮病发病机制尚不明确，目前为止硬皮病的治疗仍缺乏非常有效的药物。

近年来，生物制剂用于硬皮病的治疗也偶见一些病例报道及小规模的临床研究，结果提示针对B细胞的利妥昔单抗及针对IL-6受体的托珠单抗对硬皮病患者皮肤硬化、肺功能及ILD的改善具有一定的疗效，但较大规模RCT研究目前尚少见报道。治疗硬皮病皮肤纤维化更具有前景的方法为自体造血干细胞移植，目前已完成的一些临床研究显示，造血干细胞移植对硬皮病的皮肤增厚有快速而显著的改善效果，但因为技术要求较高，费用昂贵受到很大的限制。对于硬皮病中严重的雷诺症、疼痛及手部残疾等，有研究尝试用自体脂肪来源的基质血管成分注射至手部的皮下组织中，发现其明显改善上述不良事件的发生率和严重程度。此外，对于肺间质纤维化、肺动脉高压的肺部受累严重的系统性硬皮病患者，肺移植是一种选择方案，但该方法风险极高。

硬皮病可以导致关节挛缩、肢体残疾，系统性硬皮病还会有多种内脏受累导致功能下降，因此康复治疗融入整体治疗方案非常必要。硬皮病康复治疗主要是通过包含康复设备在内的运动康复疗法，改善患者皮肤病变，维持关节活动度、避免关节挛缩，改善内脏功能，维持和提高生活质量。系统性硬皮病患者除了要进行关节活动度、日常生活能力等训练外，如出现内脏受累，还有一些特色的中医康复方法，如出现胸闷、气短、咳嗽等肺部受累症状，可行呼吸功能锻炼，不仅能改善运动耐力，肺通气功能以及呼吸困难的程度，还提高了患者的运动耐力。中医康复主张辨证康复，制定个体化康复方案，针对个体差异，同病异治、异病同治，采用针灸、推拿按摩、中药泡洗、中药离子导入等多样化方法，综合调理脏腑功能及身体机能。系统性硬皮病规范治疗方案联合个体化康复治疗，对延缓病情发展，提高生活质量，预防残疾，改善预后是非常有效的。

硬皮病的发病机制中，免疫炎症似乎不如其他风湿免疫疾病那么突出和持续进展，而组织胶原增生和纤维化是该病突出的病理特点。中西医各有所长，中西医结合以及整合医学是医学发展的趋势和方向，尤其是面对硬皮病这类慢性病和复杂性疾病。对于局灶性硬皮病临床上可以以中医为主治疗，当然结合干细胞治疗、组织工程与再生医学等会使治疗更加完美；对于系统性硬皮病来说中西医结合治疗是最佳选择，一是疗效叠加，二是症状覆盖，三是中医药可以减少激素、免疫抑制剂用量以及毒副作用。系统性硬皮病中医治疗遵循辨证论治原则，治疗可采取内外治疗相结合多种治疗方式，在疾病明显进展、炎症指标明显升高、重叠其他风湿免疫病、脏器功能受累等情况时可结合西医对症治疗。

硬皮病是中医优势病种，中医药在控制病情进展、改善皮肤代谢、防治肢端溃疡、保护内脏功能、减少激素和免疫抑制剂用量以及毒副作用、提高生活质量等方面有肯定价值。尤其是结合络病理论，抓住络脉瘀阻、络脉绌急、络息成积三个核心病机进行辨证论治能明显提高该病临床疗效。

寒热辨证是中医八纲辨证中最核心内容，寒热辨病证性质，尤其是针对硬皮病等风湿类疾病中医辨证治疗中，历史和诊疗现状均更多重视阳虚证和风寒湿邪等病理机制，对热证证型认识不足，而硬皮病疾病早期、肿胀期、炎症进展期中医辨证应为热证，或至少存在热证证型，当然寒热错杂、寒热转化、里寒表热等情况需认真辨别。因此准确进行寒热辨证对于控制病情进展、缩短免疫炎症期、减少误诊误治、改善患者预后有非常重要意义。

湿热阻络证常见于局灶性硬皮病早期和病变进展期，常见临床表现为皮肤潮红、肿胀、光亮、紧厚,皮温升高，病变皮肤面积扩大，舌质红,苔黄腻,脉滑数。治法为辛凉解表、清热祛湿、解毒通络，如可选择四妙勇安汤（《验方新编》）等方加减，常用药物为金银花、玄参、桑叶、积雪草、蝉蜕、牡丹皮、茯苓、半夏、茵陈等。

局灶性硬皮病痰瘀互结临床表现主要有皮肤紧硬厚较为严重，皮色发暗，或伴有蜡样光泽、毛发脱失、紧硬难以提起,舌暗苔腻,脉沉涩或沉滑等。治法为祛痰逐瘀、软坚散结。如常用方药可选择双合汤（《杂病源流犀烛》）等加减。常用药物为陈皮、半夏、茯苓、枳壳、川芎、地黄、芍药、红花等。

局灶性硬皮病气血两虚、肌肤失养证主要临床表现为病变皮肤萎缩变薄、毛发脱失、平素气短心悸、神疲肢酸、面色萎黄,舌淡苔少,脉沉细或沉涩。治法为益气养血。方药可选如八珍汤（《瑞竹堂经验方》）等方剂加减。常用药物为地黄、白芍、当归、川芎、党参、黄芪、茯苓、白术、灵芝等。

系统性硬皮病寒湿外侵、肺卫不宣属于肿胀期的一种证型，常见表现为皮肤肿胀但无热感，皮色不红，而渐变硬暗，恶寒肢冷，无汗或汗出不畅，或手足遇冷变白变紫，或兼发热、咳嗽、胸闷、头痛、身痛等，舌苔白，脉浮紧。根据“寒”、“湿”性病邪与皮痹病机，寒湿外侵，肺卫不宣的治法为散寒除湿，宣肺解表，常用方剂如麻黄附子细辛汤加味（《伤寒论》）等。常用的药物有炙麻黄、炮附子、细辛、杏仁、桂枝、荆芥、炒白术、海桐皮。

系统性硬皮病脾肾阳虚，痰湿内生型属于肿胀-硬化期的一种证型，常见表现皮肤肿胀、紧硬、厚暗，皮肤无热感，皮肤不红，四肢逆冷，手足遇寒变白变紫，伴有身倦乏力、头晕腰酸、阳痿早泄、纳呆便溏等症，舌淡苔白或白腻，脉沉细滑。治法为温肾散寒，健脾化浊。如常用方剂为二仙汤（《妇产科学》）合苓桂术甘汤（《金匮要略》）等方剂加减。常用药物有仙茅、淫羊藿、炙麻黄、细辛、桂枝、当归、知母、云苓、白术、半夏、甘草。

系统性硬皮病气血两虚，脉络失荣型属于萎缩期的一种证型，常见表现：皮硬变薄，毛发脱落，唇薄鼻尖，身痛肌瘦，面部表情局限，或见肢端坏疽、皮肤溃疡、气短心悸、咳嗽乏力、食少腹胀、神疲肢倦，舌瘦苔少，脉沉细或沉涩。治法为补气养血通络。如常用方剂为十全大补汤（《传信适用方》）等加减。常用药物有人参、茯苓、白术、炙甘草、熟地黄、川芎、当归、白芍、黄芪、肉桂、灵芝等。

系统性硬皮病湿热郁结型属于肿胀期的一种证型，常见表现皮肤肿胀、紧厚，皮温升高，皮色发红，无汗或汗出不畅，皮纹减少或消失，蜡样光泽，或伴有发热，关节红肿疼痛，肢端溃疡。舌质红，苔黄腻，脉滑数。根据“湿”、“热”性病邪与皮痹病机，治法为清热解毒，化湿解表。如常用方剂为四妙勇安汤等加味。常用药物为金银花、玄参、当归、生甘草、虎杖、白鲜皮、海桐皮、牡丹皮、土茯苓等。

系统性硬皮病绝大部分存在络脉瘀阻证，常见表现为肌肤紧暗、顽厚，麻木不仁，唇青体痛，舌下青筋，甚者肌肤甲错，肢端坏疽，舌紫黯或有瘀点瘀斑，脉细涩。治法为活血化瘀通络。如常用方剂为血府逐瘀汤（《医林改错》）或复元活血汤（《医学发明》）等。常用药物可选择当归、赤芍、红花、莪术、土鳖虫、桂枝等。

系统性硬皮病血管病变包括雷诺综合征、肺动脉高压、肢端溃疡等均存在络脉绌急证，常见表现为手足、舌尖、口唇遇寒或情绪变化时出现苍白-青紫-潮红三相变色，伴有局部冷、麻、刺痛等，症状时作时止。治法为搜风通络，解痉缓急。常用药物可选择全蝎、蜈蚣、蝉蜕、地龙、钩藤等。

络息成积证切合系统性硬皮病组织胶原增生纤维化这一现代医学核心病理机制，络息成积证常见表现为皮肤硬紧厚暗，关节筋膜挛缩畸形，累及内脏而导致的内脏纤维化诸症，如肺纤维化出现气短、咳嗽，心脏累及出现心慌、胸闷、脉结代，消化道受累出现进食梗阻感、烧心泛酸、胸痛、大便干稀交替等。治法为软坚散结，通络消积。常用药物可选择莪术、半夏、山慈菇、皂角刺、海藻、昆布、山甲粉等。

硬皮病病情复杂危重，难以根治，是医学界的一大顽症，中医药治疗特色突出，疗效显著。硬皮病中医药治疗除口服中药外还包括中药药浴（局部药浴、全身药浴、药气浴）、针刺、艾灸、中药乳膏、中药封包、中药离子导入以及肢端溃疡中药换药、中药保留灌肠等特色疗法。这些疗法都要遵循中医辨证论治的原则进行辨证选择方药和穴位。

硬皮病属于中医皮痹范畴，中医认为，本病的病机是本虚标实，本虚包括脾肾阳虚、肝肾阴虚以及气血亏虚，标实多为痰湿瘀毒。在皮肤肿胀期，患者皮肤水肿，毒热塞盛，治疗以清热解毒、活血消肿为主；硬化期，患者皮肤变硬，难以用手捏起，治疗采用温阳散寒、活血化瘀的药物为主，软化皮肤，恢复皮肤弹性；萎缩期，皮肤萎缩变薄，甚至发生了肌肉萎缩和内脏病变，治疗重点在于益气养血，促进萎缩的皮肤、肌肉生长，保护内脏功能。

系统性硬皮病中医应在寒热辨证基础上结合络脉和脏腑辨证，脏腑受累程度决定患者预后。首先，脏腑辨证要结合患者体质，不能把具体脏腑病变辨证与患者体质辨证相割裂。例如系统性硬皮病食管病变中医归属“噎嗝”，而单独噎嗝病以津亏热结证型多见，而一个脾肾阳虚系统性硬皮病患者并发食管病变当然要结合患者整体体质进行综合辨证。其次，系统性硬皮病脏腑病变出现于病程中后期，此时多为正虚邪恋，治疗上扶正祛邪相结合。第三，不同脏器病变中医辨证治疗用药中要兼顾脏腑喜恶、调达脏腑气机，才能更好地保护脏腑功能。

局灶性硬皮病一般预后良好，临床中没有发现由局灶性硬皮病转化为系统性而影响内脏系统，经过规范中西医治疗一般病变皮肤代谢改善，病变面积控制在一定范围，局灶性硬皮病泛发型往往有病变面积逐渐扩大的临床特点。有些关节周围病变皮肤硬化较重的患者，可以有关节活动受限，个别罕见的儿童发病型致残性硬斑病可以影响患儿发育而导致残疾。

系统性硬皮病一般进展比较缓慢，有相当一部分患者适当中西医结合治疗可使病情长期稳定。其预后主要取决于内脏累及严重程度。一般来讲男性患者病情较重，弥漫型系统性硬皮病病情较局限型系统性硬皮病病情发展快，预后较差。影响系统性硬皮病预后不良因素包括年龄较大、弥漫性的皮肤受累、皮肤肿胀硬化严重、进展的肺纤维化和肺动脉高压、肾脏累及等。

硬皮病是否需要终生服药视病情而定，硬皮病是一种原因不明的结缔组织病，临床上以胶原纤维沉积、硬化，导致局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化以及内脏器官（包括消化道、肺脏、肾脏和心脏等）结构功能异常为特征。局灶性硬皮病以局部皮损为主，不累及内脏器官，系统性硬皮病除有皮损之外，常可累及内脏，属于弥漫性结缔组织病。局灶性硬皮病患者部分可以停药观察，若出现病情进展，则需继续用药。系统性硬皮病致残率和死亡率高，它与冠心病、高血压、糖尿病等一样，目前仍属于需要长期给予治疗干预才能使病情稳定的自身免疫性疾病，建议终生用药。

中医讲究“药食同源”，各种食物实际上跟中药一样也有四气（寒热温凉）五味（酸苦甘辛咸）之不同，因此硬皮病饮食宜忌也需要进行中医辨证，根据患者体质、症状、疾病不同阶段来综合考虑。一般来讲在疾病初期，皮肤红肿热，病变皮肤面积扩大，此时尽量避免服用辛辣刺激及生热、生湿、生痰以及温补食物，疾病后期，皮肤无红肿热，畏寒肢冷、气短乏力等虚寒之象突出，此时完全可以服用温补甚至辛辣之品，例如羊肉、狗肉、辣椒、姜蒜等。硬皮病患者饮食一般要注意以下几个原则，第一，饮食要综合平衡，防止营养失衡和营养不良。第二，不管吃啥食物，以没有胃部和其他不适症状为度。第三，切忌道听途说、以讹传讹，以致营养失衡，影响疾病康复。

居住向阳的卧室。注意头面部，四肢末端等暴露部位保暖。保持乐观的心态，避免情绪激动和紧张。戒烟酒，忌辛辣饮食，多吃新鲜蔬菜水果和优质蛋白。规律作息，有充足的睡眠，适量运动，以不劳累为宜。

活动量应循序渐进，先做热身运动，避免突然剧烈活动。病情稳定者，可借助各种简单工具与器械，进行关节功能锻炼，如捏核桃、握力器、手指关节操等，锻炼手指关节功能晨起用力握拳再松开，交替进行50～100次（手关节锻炼前先温水浸泡）；空蹬自行车，锻炼膝关节；踝关节屈伸运动等。逐步可进行太极拳、八段锦、练气功等锻炼。

保持皮肤的清洁，避免使用刺激性强的洗浴用品，忌用化妆品。有雷诺现象和指端硬化者，可用温水洗手，注意保暖，避免寒冷刺激。季节变化时及时增添衣物。选择舒适柔软，保暖性强的衣物。使用柔和的护肤品，保护干燥僵硬皮肤。按摩硬化的皮肤。防止外伤，避免磕碰伤。指端溃疡者保护好创面不受感染。

硬皮病为慢性病程，全面细致的自我监测对疾病预后有着积极的影响。建议患者根据靶器官受累情况关注自己的症状和体征，并定期至专科进行实验室检查和辅助检查。如观察皮肤纤维化的受累范围，系统性硬皮病患者的皮肤病变通常由指端向近心端发展，观察皮肤纤维化严重程度，如皮肤的弹性和硬度，表面温度，有无色素脱失和沉着，有无皮下硬结（皮下钙化），能否被捏起，有无合并皮肤瘙痒或疼痛等情况。关注手指遇冷后发白、发紫、发红的情况，即雷诺现象，如发作频次，持续时间，有无合并指端溃疡或坏死。如果患者有骨骼肌肉受累，则需关注关节红肿热痛，肌肉酸痛乏力的情况。合并间质性肺病的患者需重点关注有无咳嗽咳痰、活动后气急、胸闷等症状，可以自测指脉氧。合并肺动脉高压的患者还需要注意有无嘴唇和皮肤变青（发绀）、胸闷或胸痛、头晕或昏厥、心跳加快或加剧（心悸）等，如有以上不适，建议及时就诊。

局灶性硬皮病以皮肤累及为主，需要重点随访病灶的变化，如范围，硬度，厚度，是否伴有红斑瘙痒疼痛等，是否影响到周围的组织结构，局灶性硬皮病影响内脏的几率相对较低，然而定期全面系统的检查也是非常必要的，尤其是在使用激素或免疫抑制剂的情况下，需要密切随访血常规、肝肾功能、血糖和血脂等，有助于及早发现药物的不良反应。

定期随访对监测系统性硬皮病患者的病情至关重要，有助于了解病情变化，便于医生调整用药，通常可根据器官受累的情况制定随访方案：如合并有间质性肺病，建议定期至医院行肺功能、肺高分辨率CT、KL-6和血气分析等进行监测；合并有肺动脉高压的患者，需要定期检查超声心动图和心电图等，必要时复查右心导管；合并有胃食管反流等消化道病变的患者，可通过粪便检查、胃肠镜、腹部CT等检查了解消化道病变的情况；如有心肌受累的患者，需要定期检查心肌标志物、心肌酶谱、心电图、超声心动图以及心脏磁共振进行全面评估。近年来的多项研究提示甲襞毛细血管镜下改变可能提示了指端溃疡、肺动脉高压等合并症的加重，因而有条件也可定期随访。

活检是用手术切除患处的组织样本，进行病理学染色，然后在显微镜下观察皮肤病变的情况，受累皮肤组织活检可见，网状真皮致密胶原纤维增多，表皮变薄、皮突消失，及皮肤附属萎缩，真皮和皮下组织可见淋巴细胞浸润。皮肤病理对硬皮病的诊断有一定的帮助，如果在随访过程中出现皮疹性质的改变，需要复查皮肤病理进行鉴别诊断，以排除淀粉样变、粘蛋白沉积症等其他疾病。